مهار آنزیم های خاص، سرطان لوزالمعده را کند می‌کند

مطالعه نشان می دهد که مهار استرومایی کلاس I هیستون داستیلازها (HDACs) می تواند به طور موثری پیشرفت سرطان لوزالمعده را کند کند و رویکرد درمانی جدیدی را که ریزمحیط تومور را هدف قرار می دهد.

به گزارش سالم بمون، آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یک بیماری است که باعث ایجاد ریزمحیط تومور دسموپلاستیک و مقاوم به درمان (TME)، با افزایش پیش‌بینی‌شده مرگ‌ومیر تا سال 2030 می‌شود. استروما فعال، یک پاسخ دسموپلاستیک ناشی از تغییر اپیتلیوم پانکراس، به ضعیف شدن این بیماری کمک می‌کند. پیش آگهی و مقاومت

سلول های شبه فیبروبلاست، مانند سلول های ستاره ای پانکراس (PSCs)، تمایز و تکثیر میوفیبروبلاست ترانس را ترویج می کنند. هدف قرار دادن فیبروبلاست های استرومایی PDAC ممکن است نتایج درمانی را افزایش دهد.

در مطالعه حاضر، محققان HDAC های کلاس I را به عنوان محرک های اپی ژنتیکی فعالیت های رونویسی پروتومورزا و پیش دموپلاستیک در فیبروبلاست های استرومایی پانکراس شناسایی کردند.

محققان پتانسیل هیدروکسی دی متیل سولفوکسید (HDACi) را به عنوان یک استراتژی هدف گیری استرومایی در سرطان پانکراس بررسی کردند. محققان کشف کردند که انتیوستات (Ent)، یک مهارکننده HDAC کلاس I، می‌تواند فعال‌سازی PSC را در شرایط آزمایشگاهی تغییر دهد. آنها تغییرات در بیان ژنومی را که در اثر فعال شدن PSC در شرایط آزمایشگاهی در حضور و غیاب Ent ایجاد می شود، بررسی کردند.

تیم این فرضیه را مطرح کرد که Ent بر فعال شدن فاکتورهای رونویسی (TFs) یا تنظیم کننده هایی که این فرآیندها را هدایت می کنند، تأثیر می گذارد. آنها پایگاه‌های اطلاعاتی را برای TFها یا کوفاکتورهایی که ممکن است به‌طور انتخابی به زیرمجموعه‌ای از ژن‌های فعال شده توسط فعال‌سازی آزمایشگاهی و مهار شده توسط Ent متصل شوند، جستجو کردند.

آنها همچنین تأثیرات پروتئین جعبه چنگال M1 (FOXM10) و فاکتور پاسخ سرم (SRF) را بر روی مسیرهای رونویسی pro-desmoplastic در PSCهای فعال شده بررسی کردند. آنها همچنین دخالت HDAC در مسیر فاکتور رشد تومور بتا (TGF-β) و اینکه آیا HDACi می‌تواند فعالیت‌های تقویت‌کننده تومور فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAFs) را با تأثیر بر سیگنال‌دهی پاراکرین کاهش دهد، بررسی کردند.

محققان بررسی کردند که آیا HDACi بر افزایش تومورزایی ترشح CAF تأثیر می گذارد یا خیر. آنها پتانسیل محیط های شرطی شده از CAF های تحت درمان با Veh و Ent را برای فعال کردن مبدل سیگنال تومورزا و فعال کننده مسیر رونویسی 3 (STAT3) و تسهیل تشکیل کروی مستقل از لنگر در سلول های PDAC بررسی کردند.

آنها بیان HDAC را در گروه‌های بیماران با استفاده از پایگاه‌های داده در دسترس عموم برای بررسی کاربرد این یافته‌ها در بیماری‌های انسانی مورد بررسی قرار دادند. محققان PSC های اولیه موش را از موش های نر نوع وحشی C57BL/6J استخراج کردند و از CAF های اولیه برای تولید خطوط CAF موش imCAF1 و imCAF2 استفاده کردند.

اثربخشی HDACi در داخل بدن با استفاده از آزمون‌های آزمایشگاهی ارزیابی شد. محققان shRNA های لنتی ویروسی ایجاد کردند و آن ها را در pTY-U6-Pgk-Puro تولید کننده ناقل شبیه سازی کردند. آنها سکانس های بالقوه برتر را برای آزمایش بیشتر انتخاب کردند. انتخاب پورومایسین، سنجش کروماتین قابل دسترسی به ترانسپوزاز با توالی یابی با توان بالا (ATAC)، و فعال سازی TGF و فاکتور نکروز تومور (TNF) روی سلول های ترانسدود شده انجام شد.

به طور کلی، یافته های مطالعه نشان داد که HDACi، یک اصلاح کروماتین، می تواند در تیمارهای PDAC به عنوان یک روش هدف گیری استرومایی استفاده شود. HDAC ها با فعال کردن مسیرهای رونویسی پروتومورزا و طرفدار دموپلاستیک، باعث پیشرفت PDAC می شوند.

آنها همچنین به انتقال فیبروبلاست های استرومایی از برنامه های نرمال به پرودسموپلاستیک کمک می کنند که به رشد تومور کمک می کند. HDACi بر برنامه‌های رونویسی فیبروبلاست تأثیر می‌گذارد، تحریک استروما را کاهش می‌دهد و باعث افزایش تومور می‌شود و شدت بیماری را در مدل‌های حیوانی کاهش می‌دهد.